Китруда (Пембролизумаб)

Китруда (Пембролизумаб)

Основные физико-химические характеристики: Прозрачный или опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Фармакологические группы: Противоопухолевые средства — моноклональные антитела.

Действия лекарства

Фармакодинамика

Пембролизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является Ig изотипа IgG4 κ с молекулярной массой около 149 кДа.

Механизм действия. PD-1 — это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.

Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухольспецифичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 нед или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток после лечения всеми дозами и схемами без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.

Фармакокинетика

Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2188 пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) или другими видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед.

Фармакокинетика пембролизумаба была сопоставимой по изучаемым показаниям.

Всасывание. Препарат Китруда вводится в/в, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.

Распределение. В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, V_ssпембролизумаба — незначительный (примерно 7,5 л; коэффициент вариации (CV) 21%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.

Метаболизм. Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не отражается на его клиренсе.

Выведение. Системный клиренс пембролизумаба составляет примерно 0,2 л/день (CV 37%); и конечный T_1/2 составляет примерно 26 дней (CV 39%).

Экспозиция пембролизумаба, выраженная как C_max или AUC, увеличивалась пропорционально дозе в пределах диапазона эффективных доз. При повторном введении было показано, что клиренс пембролизумаба не зависит от времени, а системное накопление примерно в 2,2 раза выше при введении каждые 3 нед. Околоравновесные концентрации пембролизумаба достигались на 18-й нед; медиана C_min на 18-й нед составляла 22,8 мкг/мл при режиме дозирования 2 мг/кг каждые 3 нед.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, опухолевая масса. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60≤СКФ<90 мл/мин/1,73 м²) или умеренной (30≤СКФ<60 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15≤СКФ<30 мл/мин/1,73 м²) исследования по применению пембролизумаба не проводили.

Печеночная недостаточность. Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1 до 1,5 раза выше ВГН или активность ACT выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT ≤ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий относительно клиренса пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1,5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ >3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили.

Показания препарата Китруда

Меланома

Препарат Китруда показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Немелкоклеточный рак легкого

Препарат Китруда показан в качестве терапии 1-й линии у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥50% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK).

Препарат Китруда показан для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение препаратом Китруда.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к пембролизумабу или другим компонентам препарата;
• тяжелая степень почечной недостаточности;
• средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее на моделях беременности у мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Известно, что человеческий IgG4 проходит через плацентарный барьер, следовательно, пембролизумаб может проникать через плаценту от матери к плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 мес после введения последней инфузии пембролизумаба.

Нет данных о секреции пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность. Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, заметное влияние на репродуктивные органы самцов и самок обезьян в одномесячном и шестимесячном исследованиях токсичности повторных доз выявлено не было.

Побочные действия

Безопасность препарата Китруда изучалась у 2799 пациентов в контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях. Медиана продолжительности лечения составила 4,2 мес (диапазон от 1 дня до 30,4 мес), включая 1153 пациентов, получавших лечение в течение ≥6 мес, и 600 пациентов, получавших лечение в течение ≥1 года.

Прием препарата Китруда был отменен в связи с нежелательными реакциями, связанными с лечением, у 5% пациентов. Связанные с лечением серьезные нежелательные явления (СНЯ), сообщенные в течение 90 дней после последнего введения препарата, отмечались у 10% пациентов, получавших препарат Китруда. Наиболее частыми СНЯ, связанными с лечением, были пневмонит, колит, диарея и лихорадка.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «Особые указания»)

Иммуноопосредованные нежелательные реакции представлены на основании данных, полученных у 2799 пациентов с меланомой и НМРЛ. Профиль безопасности в целом был схожим для пациентов с меланомой и НМРЛ.

Другие нежелательные явления

Меланома

В таблице 2 обобщены нежелательные явления, которые наблюдались, по крайней мере у 10% пациентов с меланомой, получавших лечение препаратом Китруда в клиническом исследовании KEYNOTE-006. Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися по крайней мере у 20% пациентов) были усталость и сыпь.

Иммуногенность

В клинических исследованиях пациенты получали лечение пембролизумабом в следующих дозировках: 2 мг/кг каждые 3 нед, 200 мг каждые 3 нед или 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед; у 26 (2%) из 1289 пациентов результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными во время лечения препаратом Китруда. Не наблюдалось никаких признаков изменения профиля фармакокинетики или профиля безопасности в связи с развитием антител к пембролизумабу.

Взаимодействие

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Китруда с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из кровообращения за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов до начала терапии препаратом Китруда, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата Китруда. Тем не менее, системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. «Особые указания»).

Способ применения и дозы

В/в, в виде инфузии, в течение 30 мин каждые 3 нед. Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей-онкологов.

Отбор пациентов. Для лечения НМРЛ препаратом Китруда пациенты должны отбираться на основании наличия положительной экспрессии PD-L1.

Рекомендованная доза препарата Китруда составляет:

— 200 мг для пациентов с НМРЛ, ранее не получавших терапию;

— 2 мг/кг для пациентов с меланомой, а также для пациентов с НМРЛ, ранее получавших терапию.

Лечение препаратом Китруда проводят до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли).

Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

Временная или полная отмена лечения

Рекомендации по временной или полной отмене лечения препаратом Китруда описаны далее (см. также «Особые указания»).

Применение препарата Китруда следует временно отменить в случае возникновения следующих иммунологических нежелательных реакций, включая:

— пневмонит 2-й (умеренная) степени (согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4);

— колит 2-й или 3-й (умеренная или тяжелая) степени;

— нефрит 2-й (умеренная) степени тяжести;

— эндокринопатии 3-й или 4-й (тяжелая или жизнеугрожающая) степени тяжести;

— гепатиты, сопровождающиеся увеличением активности ACT или АЛТ (от 3 до 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (от 1,5 до 3 раз выше ВГН).

Применение препарата Китруда следует возобновить у пациентов при ослаблении нежелательных реакций до 0–1-й степени тяжести.

Применение препарата Китруда следует отменить в следующих случаях:

— при невозможности снижения дозы кортикостероидов <10 мг/сут преднизона или аналога в течение 12 нед;

— если токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0–1-й степени тяжести в течение 12 нед после введения последней дозы препарата Китруда;

— в случае повторного развития любого нежелательного явления тяжелой степени;

— при нежелательных реакциях, включая:

1) нежелательные реакции 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести, за исключением эндокринопатий, которые улучшаются до 2-й степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной терапии;

2) иммуноопосредованные пневмониты 3-й или 4-й (тяжелой или жизнеугрожающей) степени тяжести или рецидивирующие 2-й (умеренной) степени тяжести;

3) иммуноопосредованные нефриты 3-й или 4-й (тяжелой или жизнеугрожающей) степени тяжести;

4) иммуноопосредованные гепатиты, сопровождающиеся:

a) увеличением активности ACT или АЛТ (>5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (>3 раз выше ВГН);

b) у пациентов с метастазами в печень, начавших лечение с умеренной (2-й) степенью повышения АЛТ или ACT, если повышение АЛТ или ACT >50% относительно исходных значений удерживается ≥1 нед;

c) инфузионные реакции 3-й или 4-й (тяжелой или жизнеугрожающей) степени тяжести.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (≥65 лет). Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек. Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда не изучалось у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Нарушение функции печени. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда не изучалось у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Меланома глаза. Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Китруда у пациентов с меланомой глаза.

Дети. Эффективность и безопасность препарата Китруда у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Способ применения

Препарат Китруда следует вводить в/в в виде инфузии в течение 30 мин.

Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузий

Приготовление и введение

1. Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать.

2. Необходимо довести температуру флакона с препаратом Китруда до комнатной температуры.

3. Флакон с препаратом, до разведения, может находиться вне холодильника (при температуре не более 25 °C) в течение 24 ч.

4. Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Китруда представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом нельзя использовать.

5. Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Китруда и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешивать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.

6. Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.

7. Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае если разведенный раствор не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 6 ч. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до введения инфузии не должно превышать в сумме 24 ч. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.

8. Инфузионный раствор вводят в/в в течение 30 мин через систему для в/в введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого в инфузионную систему.

9. Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Китруда.

10. Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Передозировка

Информация о передозировке препарата Китруда отсутствует. Максимально переносимая доза для препарата Китруда не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.

В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.